近年来，蛋白质赖氨酸乳酰化修饰（lysine lactylation, Kla）在表观遗传学和代谢调控中的研究逐渐升温，成为后基因组时代蛋白质翻译后修饰研究的“新星”。乳酰化修饰的发现不仅扩展了我们对细胞代谢和转录调控之间关联的理解，也为研究肿瘤、免疫、代谢性疾病等提供了新的切入点。那么，蛋白乳酰化修饰是如何发生的？背后的生物化学机制和代谢通路又有哪些关键节点？本文将从乳酸来源、酶促机制、靶蛋白识别等角度，系统剖析蛋白乳酰化修饰的发生机制，并探讨其潜在研究与应用价值。

一、什么是蛋白乳酰化修饰？

蛋白乳酰化修饰是一种新型的赖氨酸ε-位点翻译后修饰，最早由Zhang等人在2019年《Nature》上首次报道。研究发现，在小鼠巨噬细胞中，乳酸可通过非酶促反应或酶促途径修饰组蛋白赖氨酸残基，进而调控下游基因的表达。

关键特征包括：

1、以乳酸为供体分子；

2、修饰靶点为蛋白质上的赖氨酸（Lys）残基；

3、可影响染色质结构、基因转录以及信号通路活性。

二、乳酰化修饰从何而来？——乳酸是关键前体

1、乳酸产生：糖酵解与代谢重编程

乳酸是糖酵解末端的产物，尤其在低氧环境或高代谢活性细胞（如肿瘤细胞、活化免疫细胞）中大量积累。该过程主要由乳酸脱氢酶（LDH）催化生成：

Pyruvate + NADH ⇌ Lactate + NAD⁺

高乳酸水平不仅是代谢的副产物，更逐渐被认为是一种信号分子（signaling metabolite），可参与转录调控、免疫抑制等生物学过程。

2、L-乳酰辅酶A（L-lactyl-CoA）：潜在的活性供体

研究者推测，乳酰化修饰可能需要L-lactyl-CoA作为供体分子，与酰基转移酶协同作用，将乳酰基团转移至赖氨酸残基。然而，L-lactyl-CoA在哺乳动物细胞中的直接检测尚存在技术挑战，目前多通过间接证据支持其存在。

三、蛋白乳酰化的发生机制：酶促与非酶促双通路

H2A.Z乳酰化、组蛋白H3K18la等位点的研究揭示，乳酰化可通过两种机制发生：

1、 非酶促修饰机制（Non-enzymatic lactylation）

乳酸或其代谢产物在高浓度积累时，可自发与赖氨酸残基发生化学反应，形成乳酰化修饰。这种方式依赖于局部微环境，如酸性条件和蛋白质结构暴露度。

• 特点：速率慢、选择性差，但在乳酸高度积聚的病理状态（如肿瘤）中可能显著发生。

2、酶促修饰机制（Enzyme-catalyzed lactylation）

近年来研究表明，某些组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP）也可催化赖氨酸乳酰化，当乳酰辅酶A存在时，它们能够将乳酰基团转移至特定位点。

• 特点：靶点选择性强、动态可调节，与表观遗传调控紧密相关。

四、乳酰化修饰的靶蛋白：远不止组蛋白

虽然乳酰化修饰最初在组蛋白上被发现（如H3K18la、H4K8la），但越来越多的研究指出，非组蛋白蛋白质（如代谢酶、转录因子）同样可以被乳酰化。例如：

1、PKM2（丙酮酸激酶M2）的乳酰化可调节其酶活性；

2、NF-κB p65亚基的乳酰化影响其核转位与免疫应答；

3、HIF-1α乳酰化可能参与缺氧反应通路调控。

这提示我们：乳酰化不仅是表观遗传修饰，更可能是广谱的代谢信号调控机制。

五、百泰派克生物科技视角：蛋白乳酰化研究中的质谱技术优势

蛋白乳酰化修饰的研究，离不开高分辨率、定量精确的质谱技术。目前，百泰派克生物科技已建立起覆盖组蛋白修饰、全蛋白乳酰化谱图、定量分析与修饰位点验证的全流程解决方案。

我们采用：

1、高灵敏度LC-MS/MS平台（如Orbitrap Exploris 480）；

2、精准富集策略，提高乳酰化肽段识别率；

3、定制化数据分析流程，支持乳酰化、乙酰化、泛素化等多种修饰共检。

蛋白乳酰化修饰作为新兴的翻译后修饰形式，其发生机制揭示了细胞代谢状态与转录调控之间的深层联系。从乳酸的生成，到乳酰辅酶A的形成，再到赖氨酸位点的修饰，这一过程反映了细胞对环境变化的适应性调控能力。百泰派克生物科技依托领先的质谱平台与修饰组学技术，已建立完善的蛋白乳酰化检测服务体系。

百泰派克生物科技特色项目

一、蛋白测序

百泰派克生物科技使用Thermo公司新推出的Obitrap Fusion Lumos质谱仪及岛津公司埃德曼降解测序系统对蛋白质序列进行分析，提供基于质谱的蛋白测序分析服务，包括对蛋白质的氨基酸组成分析，N端测序，C端测序和全序列分析，以及基于埃德曼降解的蛋白质N端序列分析服务。对于未知理论序列的蛋白质，提供基于从头测序法的蛋白质从头测序服务，对蛋白序列进行分析。

※服务优势：

1.采用目前世界上先进的质谱仪器 Obitrap Fusion Lumos;

2.可实现对所测定靶蛋白序列 100% 的覆盖;

3.可测定蛋白N端多达 70个氨基酸序列;

4.可测定多种形式的样品: 蛋白溶液、PVDF 蛋白条带;

5.样品用量低: 蛋白样品仅需 5-10ug，即可完成检测;

6.测序不受N端封闭，PEC和和糖基化等N端修饰的影响。

二、蛋白质组学

百泰派克生物科技采用Thermo Fisher的Orbitrap Fusion Lumos质谱平台结合Nano-LC，提供定量蛋白质组学、靶向蛋白质组学、多肽组学、翻译后修饰蛋白组学等多种蛋白质组学分析服务。此外，百泰派克生物科技新推出基于timsTOF Pro的4D蛋白质组学服务，助力微量样本蛋白组学、大样本群医学及高通量修饰组学等研究工作。

※服务优势：

1 .高通量定量蛋白分析:多对照组大规模实验分析，发现新的生物标记物;

2.体内体外多种蛋白质标记方法，适用于分析组织、细胞、血液等多种样品;

3.质谱分析灵敏度高，实验结果重复度高;

4.可检测较低丰度蛋白，线性范围广;

5.专业生物信息学分析，分析更系统准确。

三、单细胞质谱流式技术分析

百泰派克生物科技采用Fluidigm质谱流式系统进行单细胞质谱流式技术分析，采用金属元素标记物（通常是金属元素标记的特异抗体）标记细胞表面和内部的分子，然后用流式细胞原理分离单个细胞，再用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析单个细胞的原子质量谱，最后将原子质量谱数据转换为细胞表面和内部的信号分子表达量。

※服务优势：

1.技术先进，填补技术空白

采用金属标记抗体技术，避免了传统流式荧光通道少且易相互影响的问题。可在单细胞层面上对多种指标同时进行表征，百泰派克生物科技可做到同时检测51个目标蛋白。

2.分析数量大，成本较低

单细胞RNAseq受成本等因素限制，所有样本细胞汇总的分析数目一般在2x10^4个左右，而流式质谱技术一次（单样本）就可分析至少10^5的细胞，实现了数量级的提高，且成本不高于单细胞RNAseq。

3.应用前景大

①流式质谱结果可以给出细胞亚群的变化，在临床诊断、疾病机制研究等方面具有极大的研究前景；

②将金属标签技术与其他技术结合会有新应用方向。除常规蛋白外，质谱流式细胞技术还可用于蛋白翻译后修饰；

③可检测细胞存活率、细胞大小、mRNA转录子表达量、DNA合成速率以及蛋白酶活性等。

四、基于高精度质谱的免疫多肽组学分析及新抗原发现

百泰派克生物科技的基于高精度质谱的免疫多肽组学分析及新抗原发现一站式解决方案包括我们专有的、高度敏感的免疫肽富集和鉴定方案。我们能够帮助您实现10,000个以上I型多肽和10,000个以上II型多肽的鉴定和识别。通过我们优化的高通量免疫多肽组学分析平台进行免疫肽组学分析，可从最小的样品材料中进行可重复的识别和定量。该服务可以应用于大规模的研究，旨在助力科研工作者寻找癌症、免疫疾病及传染病的解决方案，深入挖掘未知的靶标。

五、生物药物表征

百泰派克基于高分辨率质谱技术，MALDI TOF，高效色谱分离技术，提供一系列完善的生物药物分析方案，从蛋白质、多肽、抗体、疫苗等生物制品的氨基酸组成和一级结构分析，到产品变异性和纯度分析。旨在提供优质生物药物分析服务，帮助生物医药生产商提高生物药物品质。

百泰派克生物科技七大检测平台

百泰派克生物科技-生物制品表征，生物质谱多组学优质服务商

北京百泰派克生物科技有限公司致力于为生物/制药和医疗器械行业提供质量控制检测和项目验证等专业服务。公司实验室遵循NMPA、ICH、FDA和EMA等的法规和指导原则，通过CNAS/ISO9001双重质量体系认证，建立了完备的质量体系，数据冷热/异地备份，设备定期计量/期间核查，软件审计追踪，为客户提供一体化解决方案和技术服务，支持新药研发、药物申报注册和生产放行。

1.公司采用ISO9001质量控制体系，专业提供以质谱为基础的CRO检测分析服务；

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